مسیحیان و در کل دین مسیحی در دوره‌ای که ایلخانان هنوز مسلمان نشده بودند؛ یعنی عصر هلاکوخان (۶۵۱-۶۶۳ هجری / ۱۲۵۶ – ۱۲۶۵ میلادی) تا غازان خان (۶۹۴ – ۷۰۳ هجری / ۱۲۹۵ – ۱۳۰۴ میلادی) از شرایط ویژه‌ای برخوردار گشت و در دربار نفوذ یافت؛ ازاین‌رو شاید بتوان تاریخ ساخت کلیسا را به این دوره محدود کرد. با توجه به سنگ قبری که به آن اشاره شد، این کلیسا در عصر صفوی نیز کاربری داشته است.

پس از زمین‌لرزه‌ تبریز در سال ۱۱۵۸ خورشیدی (۱۷۸۰ میلادی)، کلیسا دچار آسیب فراوان شد و بازسازی آن ضرورت یافت. بازسازی کلیسا از سال ۱۱۶۱ خورشیدی (۱۷۸۲ میلادی) آغاز شد و سه سال طول کشید تا بتوانند آن را به سبک صفوی بازسازی کنند.

با وجود آنکه گزارشی از مخالفت دولت وقت با ساخت کلیسا وجود ندارد اما در باور عموم ارامنه داستانی رواج دارد مبنی بر اینکه دولت مخالف ساختن کلیسا در شهر اسلامی تبریز بوده؛ ازاین‌رو کلیسا را شب‌ها می‌ساختند! این‌ها روایاتی است که در سفرنامه‌های تاورنیه و شاردن ذکر شده است. هر دوی این جهانگردان در عصر صفوی می‌زیستند بنابراین روایات در دوره‌ بازسازی شکل نگرفته و ریشه‌ای قدیمی‌تر دارد.

معماری کلیسا به سبک معماری ارمنی، با پلانی صلیبی‌شکل، است که گنبد مرکزی آن روی چهار ستون قطور سنگی قرار گرفته است. در بالای در ورودی، روی کتیبه مرمری کوچکی، به خط و زبان ارمنی تاریخ تأسیس کلیسا نوشته شده است. در ورودی اصلی کلیسا، هشت ستون سنگی اتاقی را شکل داده‌اند که روی آن دو ناقوس کلیسا نصب شده است. داخل کلیسا، همانند اغلب کلیساهای گریگوری (ارمنی)، چهار ستون قطور سنگی هست که گنبد مرکزی روی آن قرار گرفته است.

داخل کلیسا تصاویر زیبایی از حضرت مریم، حضرت عیسی و حواریون و قدیسان مسیحی به چشم می‌خورد. از چهار پرده‌ نقاشی‌شده‌ بالای چهار ستون اصلی، دو پرده بر اثر رطوبت کاملاً از بین رفته‌اند و دو پرده‌ باقی مانده بر دیوار شمالی و جنوبی قرار داشتند. چهار تابلو نقاشی اصلی (تاریخی) روی چرم اجرا و سپس بر سطح دیوار چسبانده شده بود. اکنون دیگر آن نقاشی‌ها وجود ندارند و نقاشی‌های حاضر روی کرباس کار شده که از این لحاظ کلیسا را بین کلیساهای ایران خاص کرده است.

به نقاشی‌هایی که روی پارچه‌ کرباس انجام می‌شود و سپس بر دیوار چسبانده می‌شود اصطلاحاً دیوارنگاره‌ بوم‌پارچه می‌گویند. در این حالت نقاشی روی کرباس جزئی از معماری شده و جدا شدن از محل اصلی تمامیت و اصالت اثر را خدشه‌دار می‌سازد. کلیسای مریم مقدس تبریز به‌همراه کلیساهای وانک و مریم اصفهان از معدود کلیساهای ایران هستند که دیوارنگاره‌ بوم‌پارچه دارند.

دیوارنگاره‌ بوم‌پارچه از عصر رنسانس در اروپا شروع شد اما نقاشی‌های این کلیسا نسبتاً جدید هستند؛ پس از آنکه نقاشی‌های قدیمی از بین رفت، خلیفه‌گری وقت استادکاری به نام آندرانیک سیمباریان را از ارمنستان به ایران دعوت کرد و او از روی پرده‌های قدیمی، چهار پرده‌ فعلی کلیسا را کشید و در زیر گنبد در قسمت پاطاق نصب کرد.

سبک مینیاتوری تصاویر متعلق به حدود اواخر قرن دوازدهم هجری (۱۸۰۰ میلادی) به بعد در ایران است. دیوارنگاره‌های بوم‌پارچه‌ کلیسا با تکنیک رنگ و روغن و به شیوه‌ اروپایی کشیده شده‌اند.

کلیسای مریم مقدس تبریز دارای حیاط درخت‌کاری شده‌ای است. از خاطرات این حیاط آن است که چاپخانه‌های نخستین تبریز را به خود دیده است؛ در سال ۱۲۶۷ – ۱۲۶۸ خورشیدی (۱۸۸۹ میلادی)، اسقف استپانوس مختیاریان یک دستگاه ماشین چاپ برای رفع نیازهای مدرسه‌ آرامیان تهیه کرد و به اینجا آورد.

موزه ارامنه از موزه‌های کمتر شناخته شده‌ و جاهای دیدنی تبریز است که در محل این کلیسا قرار دارد. این موزه دارای آثار و اشیای تاریخی زیادی است که بعضی از این وسایل با تاریخ و فرهنگ ارامنه گره خورده است که از این نظر برای ارامنه از اهمیت زیادی برخوردار است. این موزه زیر نظر خلیفه‌گری ارامنه آذربایجان اداره می‌شود که به همین خاطر به موزه کلیساهای خلیفه گری ارامنه آذربایجان نیز معروف است.

انواع کتاب‌های چاپی چاپی و خطی تاریخی در این موزه نگه‌داری می‌شود که به زبان‌های ارمنی، فارسی و عربی هستند. 

کتاب‌های به زبان ارمنی در این موزه، ۳۵ جلد از کتاب‌های خطی هستند که روی پوست آهو و در قالب خط عبری نوشته شده‌اند. همچنین کتاب‌هایی مانند خمسه نظامی، ذخیره خوارزمشاهی، معراج‌ النبوه و ترجمه کتاب مقدس به زبان ارمنی از کتاب‌های تاریخی و مهم هستند که در این موزه حفاظت می‌شوند.

موزه ارامنه دارای وسایل قدیمی نیز است که از میان آن‌ها می‌توان به نگین‌ها، سکه‌ها، مجسمه‌ها، زیورآلات، پارچه‌ها، میز و صندلی (برجای مانده از سال ۱۷۲۸ میلادی)، صلیب‌های قدیمی زیبا، لباس‌های رهبران ارامنه، تاج‌های پادشاهی، طومارها، فرمان‌ها، تابلوهای نقاشی، سلاح‌ها، عصاها، ظروف نقره‌ای، مسی، سفالی، چینی، بلورآلات، زینت‌آلات، هنر چوبی، ناقوس و زنگ‌های قدیمی اشاره کرد.

این وسایل قبلا نزد خانواده‌های ارمنی بود که پس از گذشت زمان همه‌ی آن‌ها جمع‌آوری شده و به موزه انتقال یافته است.

بعضی از وسایل این موزه برای ارامنه خیلی مهم است، علت آن هم پیوند داشتن این وسایل با تاریخ و فرهنگ ارامنه است. از جمله این وسایل، صندلی منبت‌کاری مخمل‌پوشی شده‌ای است که در ارمنستان در سال ۱۷۲۸ میلادی به‌منظور اسقف اعظم کلیسای بزرگ ارامنه صلیب مقدس در جزیره آختامار، واقع در دریاچه وان ساخته شد و در اتفاقات سال‌های ۱۸۹۵ میلادی، همراه عصای اسقف اعظم و ناقوس سوراخ سوراخ کلیسای بزرگ ارامنه صلیب مقدس به خلیفه‌گری تبریز انتقال یافت. عصا در سال ۱۸۲۵ میلادی و ناقوس در سال ۱۸۳۱ میلادی ساخته شده است. در دوران وقوع این حوادث تاج‌ها، نشان‌ها و صلیب‌های مختلفی به تبریز منتقل شد. شمعدان‌های بزرگ کلیساهای استفانوس مقدس و قره کلیسا و زنگ بزرگ و در خاتم این کلیسا نیز به تبریز انتقال یافت.